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Resident Evil 5 se sitúa 10 años después del desastre de Racoon City, y cuenta con el mismo motor gráfico que el Resident Evil 4. La historia transcurre en África, en un pueblo llamado Kijuju, donde se supone que apareció el brote original del virus T.

Los protagonistas son Chris Redfield (protagonista del Resident Evil 1 el RE Code: Veronica), cuenta con un aspecto más moderno y militar, y ahora trabaja para una compañía llamada BSAA. El otro protagonista es un nuevo personaje: Sheva Alomar. También aparecerán otros personajes de la saga.

Aunque cuenta con muchas novedades, tanto los gráficos como los enemigos son impresionantes, muy amplios y detallados, con gran variedad de situaciones y muchos enemigos en pantalla. También se podrá interactuar con los objetos del esceario, para utilizarlos como armas de mano o arrojadizas.

Ahora los enemigos son más hábiles e inteligentes, llegando incluso a subir a escaleras para acceder a zonas que antes eran relativamente seguras. También reaccionan a las heridas, si se les deispara en una pierna cojean, y al perder una mano usan la otra.

También son importantes los efectos de luz, la visión del personaje tendrá que adaptarse durante un rato dependiendo del momento: con demasiada luz se distorsionará, y en la oscuridad al principio no se verá nada. También afecta el intenso calor africano, haciendo borrosa la vista.

El juego está dirigido por Jun Takeuchi, productor y miembro del equipo creativo de Lost Planet, RE Umbrella Chronicles y el primer Resident Evil, entre otros. Se espera para mediados de Marzo del 2009.